LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN CỦA ĐIỀU TRỊ MIỄN DỊCH BỆNH UNG THƯ (PHẦN 1)
Tác giả: William Kelly, Michael T. Lotze & Michael B. Atkins
Dịch giả: Nguyễn Đăng Dũng
PHẦN 1: MỞ ĐẦU
Mối liên quan giữa sự thoái triển khối u và nhiễm trùng được nhận thấy ngay từ thế kỷ 18, thậm chí rất có thể từ trước đó. Những tác giả đầu tiên nhận thấy mối liên quan giữa chứng viêm quầng do nhiễm Streptococcus pyogenes và sự thoái triển khối u là W. Busch năm 1866 và sau đó là F. Fehleisen khẳng định những kết quả này năm 1882. Sau đó trong những nghiên cứu lâm sàng của mình, Coley nhận thấy tiêm độc tố từ một số vi khuẩn (Serratia marcescens và Streptococcus, sau này được gọi là độc tố Coley) cho bệnh nhân ung thư có thể kích thích một đáp ứng viêm dẫn đến sự thoái triển khối u ở một số ít bệnh nhân được cho là mắc chứng u sarcom và rất có thể là u hắc tố (trước đây còn được gọi là sarcom hắc tố – melanosarcoma). Khả năng ứng dụng những quan sát này gặp trở ngại do tính hiếm của các trường hợp được quan sát, cộng với sự thiếu hiểu biết các cơ chế sinh học và miễn dịch học trong hiện tượng quan sát được đó. Hậu quả là lĩnh vực trị liệu miễn dịch ung thư gần như ngủ yên trong hàng thập kỷ.
Trong những năm 1960 và 1970, những quan tâm về trị liệu miễn dịch ung thư tập trung vào việc tiêm những sản phẩm hoặc chất chiết xuất của vi khuẩn (như BCG, C. parvum) trực tiếp vào khối u hoặc theo đường toàn thân, nhằm tăng cường một cách không đặc hiệu chức năng của hệ miễn dịch. Mặc dù có sự ghi nhận rõ ràng về hoạt tính của chất được tiêm trực tiếp vào khối u, phương pháp này gặp trở ngại không phát triển tiếp được do hạn chế về hiểu biết liên quan đến kháng nguyên ung thư đặc hiệu hay kháng nguyên chung, bản chất của việc trình diện kháng nguyên và nhận diện kháng nguyên bởi tế bào T, đặc điểm sinh học của tế bào DC và các yếu tố liên quan đến hoạt hóa, tăng cường và duy trì đáp ứng miễn dịch. Thực tế, đáp ứng của tế bào T với khối u bắt đầu bằng sự nhận diện từng epitope mới trong khối u một cách riêng biệt, một điều mà hiện nay đã quá rõ ràng, song trước đây thì không, do thiếu những hiểu biết về miễn dịch trong ung thư cũng như sinh học khối u.
Trong những năm 1970 và 1980, các nhà khoa học đã nhận thấy các tiểu quần thể tế bào lympho và các cytokin như interferon (IFN), interleukin-2 (IL-2) có khả năng cảm ứng hoạt hóa và tăng sinh tế bào T và NK khi tiêm cho bệnh nhân. Ngoài ra, tiến bộ của công nghệ DNA cho phép sản xuất các cytokin với lượng thừa đủ để tiêm cho bệnh nhân ung thư. Các nghiên cứu sử dụng liều cao IL-2 tái tổ hợp cho thấy có đáp ứng điều trị khá bền vững ở một nhóm nhỏ bệnh nhân mắc bệnh u hắc tố di căn hoặc bệnh bệnh nhân ung thư thận. Tiêm IFN-alpha tái tổ hợp có tác dụng ngăn ngừa xuất hiện ung thư ở một nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao mắc u hắc tố ác tính, dẫn đến việc FDA phê chuẩn sử dụng thuốc này – thuốc đầu tiên thuộc nhóm điều trị miễn dịch bệnh ung thư được phê chuẩn.
Các chất hoạt hóa miễn dịch không đặc hiệu kể trên, khi sử dụng thường đi kèm với độc tính đáng kể và trên khá nhiều bệnh nhân, chúng gây ra hiện tượng kích hoạt các cơ chế ức chế miễn dịch bù, dẫn đến hạn chế đáng kể việc ứng dụng chúng trong điều trị. Những nỗ lực nhằm thúc đẩy ứng dụng của những thành công bước đầu này, bao gồm phát triển các biện pháp kết hợp nhiều chế phẩm điều trị, nghiên cứu các cytokin khác (IL-1, IL-3, IL-4, IL-10, IL-12, IL-18, IL-25…) và ứng dụng trên các loại ung thư khác, cơ bản đều không thành công. Tuy nhiên, những nghiên cứu bước đầu với cytokin được xem là “bằng chứng về nguyên lý” rằng hệ miễn dịch nếu được hoạt hóa một cách phù hợp, có thể kiểm soát được khối u hoặc chữa khỏi bệnh ung thư trên những bệnh nhân nhất định, với những loại bệnh ung thư nhất định và do đó giúp duy trì được sự quan tâm đối với lĩnh vực điều trị miễn dịch.
Nghiên cứu đầu tiên đánh giá hiệu quả của tế bào T thay vì kháng thể hoặc cytokin trong điều trị ung thư được Fefer, Cheever và Greenberg thực hiện trên mô hình chuột nhắt mắc bệnh bạch cầu do virut gây ra. Cuối năm 1987, kết quả nghiên cứu truyền tế bào LAK (lymphokine – activated killer – tế bào giết được hoạt hóa bởi lymphokine) cùng IL-2 trên 157 bệnh nhân u hắc tố ác tính giai đoạn muộn được báo cáo lần đầu tiên. Hoạt tính tế bào LAK được tạo ra do tế bào NK và tế bào T hoạt hóa bởi IL-2, thể hiện khả năng chống tế bào khối u phân lập và nuôi cấy in vitro rất rõ. Phối hợp IL-2 và tế bào LAK cho thấy hiệu quả tốt hơn so với sử dụng IL-2 đơn thuần, với khoảng 10% đáp ứng điều trị hoàn toàn.
Việc định danh được các kháng nguyên của khối u và những hiểu biết về sinh học quá trình trình diện kháng nguyên cũng là tiền đề cho nhiều thử nghiệm lâm sàng mới và đa dạng trong lĩnh vực vaccin ung thư. Tuy nhiên, hầu hết các thử nghiệm trên bệnh nhân ung thư giai đoạn tiến xa đều cho kết quả mức đáp ứng điều trị thấp và hầu như toàn bộ các thử nghiệm sử dụng tá chất đều không chứng minh được lợi ích điều trị. Các nghiên cứu với tế bào TIL khẳng định răng trên bệnh nhân u hắc tố ác tính sau khi sử dụng hóa trị liệu diệt tế bào lympho, các tế bào miễn dịch nếu được phân lập từ vi môi trường mô khối u và hoạt hóa bởi IL-2 sẽ có khả năng nhận diện được kháng nguyên đặc hiệu khối u và khi được truyền trở lại cho bệnh nhân có thể làm thoái triển khối u trên nhiều bệnh nhân kháng trị với IL-2 liều cao. Ứng dụng mang tính đặc hiệu của TIL tựa như một cuộc cách mạng làm thay đổi nhận thức của chúng ta về nhu cầu cần có các phương pháp trị liệu sử dụng tế bào T. Hướng tiếp cận sử dụng tế bào TIL bao gồm: a) sử dụng các mảnh mô khối u để thu thập tế bào TIL; b) sử dụng chai nuôi cấy đặc chủng với mức trao đổi khí tốt hơn; c) áp dụng hóa trị liệu không loại bỏ tủy xương nhằm đạt được mức tăng sinh tế bào đối với các tế bào truyền vào bệnh nhân tạo miễn dịch vay mượn, đồng thời loại bỏ được các tế bào ức chế miễn dịch của cơ thể bệnh nhân; d) nhân rộng số tế bào nhanh chóng trong giai đoạn đầu nuôi cấy (tế bào TIL non trẻ); và e) định danh và lựa chọn các tế bào T đặc hiệu với kháng nguyên mới. Trên bệnh nhân u hắc tố ác tính và một vài loại khối u khác, tỷ lệ đáp ứng điều trị tăng lên đến khoảng 56%. Các kết quả này gợi ý rằng hiệu quả điều trị miễn dịch chịu sự giới hạn của các cơ chế điều hòa nhằm kiểm soát sự hoạt hóa miễn dịch và một vi môi trường khối u với khả năng ức chế miễn dịch mạnh.
Những nghiên cứu sau đó đã xác định được nhiều yếu tố ức chế miễn dịch, bao gồm tế bào, cytokin và một số protein (điểm kiểm soát – checkpoint) trong vi môi trường khối u có khả năng hạn chế đáp ứng miễn dịch đã hoặc đang hình thành. Nhiều yếu tố trong số này, đặc biệt các điểm kiểm soát miễn dịch, biểu lộ ngay trên bề mặt tế bào và dó đó có thể là phân tử đích cho phát triển các kháng thể đơn clôn đặc hiệu. Đáng lưu ý là, nhắm vào đích là các phân tử điểm kiểm soát này, đặc biệt là PD-1/PD-L1, đưa đến hiệu quả “giải phóng” đáp ứng miễn dịch chống khối u ngay trong vi môi trường khối u, làm thoái triển khối u ở nhiều loại bệnh ung thư khác nhau, với độc tính ở mức có thể kiểm soát được.
Những quan sát này vừa giúp lý giải sự hạn chế về hiệu quả của điều trị miễn dịch, vừa đồng thời vạch ra con đường để tiếp tục tiến tới trong điều trị miễn dịch.
