LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN CỦA ĐIỀU TRỊ MIỄN DỊCH BỆNH UNG THƯ (PHẦN 3)
Tác giả: William Kelly, Michael T. Lotze & Michael B. Atkins
Dịch giả: Nguyễn Đăng Dũng
KHÁNG THỂ ĐƠN CLONE
Khả năng của hệ miễn dịch nhận diện được các hợp chất lạ và vi sinh vật sống và sản xuất các protein (kháng thể) để phản ứng với chúng là một trong những phương thức quan trọng mà cơ thể sử dụng để bảo vệ mình chống lại bệnh tật.
Mỗi kháng thể nhắm đến một đích kháng nguyên đặc hiệu; trong một đáp ứng miễn dịch, nhiều loại kháng thể được tạo ra để phản ứng với nhiều đích kháng nguyên khác nhau được trình diện cho hệ miễn dịch. Khả năng sử dụng nhiều loại kháng thể nhắm đến 1 kháng nguyên duy nhất được trình diện trên 1 tế bào nào đó được xem là một hướng tiếp cận đầy tiềm năng trong điều trị ung thư – khi chúng ta nhận ra giá trị của “viên đạn thần kỳ” mà Ehrlich đề xuất.
Việc sử dụng kháng huyết thanh đa clone bị hạn chế bởi công nghệ này không tạo được kháng huyết thanh với hiệu giá cao chống lại khối u, mặc dù sự biểu lộ kháng nguyên đã được chứng minh bằng nhiều kỹ thuật huyết thanh học trong những năm đầu thập niên 1960s, bao gồm việc định danh CEA (carcinoembryonic antigen), AFP (alphafetoprotein) và p53 như là những “kháng nguyên đặc hiệu ung thư”. Các kháng nguyên trên bề mặt tế bào được biểu lộ trong các bệnh ung thư ở người còn bao gồm những phân tử có sự bất thường của quá trình glycosyl hóa, chẳng hạn Mucl và nhiều phân tử đích khác có sự biểu lộ quá mức hoặc có đột biến hoặc biểu lộ một cách khác biệt so với ở các mô khác. Công nghệ sản xuất kháng thể đơn clone đã mang về giải thưởng Nobel cho George Köhler và Cesar Milstein. Công nghệ này được thực hiện bằng cách lai tế bào u tủy (myeloma) với tế bào chế tiết kháng thể phân lập từ lách chuột được gây miễn dịch trước đó với kháng nguyên đặc hiệu, tạo thành tế bào lai (hybridoma) có đặc tính bất tử và có khả năng chế tiết kháng thể đơn clone một cách không hạn chế. Nghiên cứu tiên phong này của Köhler và Milstein đã được nhận giải Nobel về Y học/Sinh lý học năm 1984, mở ra kỷ nguyên của điều trị bằng kháng thể. Rất thú vị là, việc sử dụng kháng thể đơn clone được thúc đẩy và Croce và Koprowski là những người đã chứng minh việc sử dụng kháng thể cho điều trị là có hiệu quả, đưa đến việc một số công ty công nghệ sinh học hiện đại tiếp tục theo đuổi phát triển chiến lược này cho ứng dụng lâm sàng (Centocor, Amgen, Immunex và Genentech).
Những nỗ lực ban đầu từng sử dụng kháng thể đơn cone nguồn gốc từ chuột để định hình khối u, song bị hạn chế bởi tính sinh miễn dịch của các kháng thể này. Những nghiên cứu sau đó cho phép tạo ra kháng thể đơn clone dưới dạng protein “khảm” (chimeric – mang 1 phần protein người) hoặc kháng thể đơn clone giống hoàn toàn kháng thể từ người, vì thế có thể tiêm cho bệnh nhân mà không kích thích sinh đáp ứng miễn dịch chống lại các kháng thể được tiêm vào – một quá trình có thể làm tăng độc tính của chế phẩm cũng như khiến kháng thể được tiêm vào cơ thể bệnh nhân bị loại bỏ. Các bước chuyển kháng thể đơn clone thành chế phẩm sử dụng cho người, việc thử thách với các phân tử và cấu trúc đích và vai trò của hệ miễn dịch trong điều trị bằng kháng thể được tiếp tục phát triển thông qua những nỗ lực nhắm đích đối với các phân tử riêng lẻ của khối u.
Kháng thể đơn clone đã được chứng minh là một sự bổ sung rất mạnh cho việc điều trị bệnh của con người, trong đó có nhiều loại bệnh ung thư. Lớp kháng thể được sử dụng phổ biến nhất trên lâm sàng là IgG; lớp kháng thể này được chia thành các dưới lớp, mỗi dưới lớp có những đặc tính riêng, đồng thời có những đặc điểm tương tự nhau, bao gồm khả năng của kháng thể không chỉ nhắm đích và tác động đến quá trình truyền tín hiệu của tế bào, mà còn cảm ứng gây chết tế bào thông qua hoạt động của mảnh Fc. Ban đầu, việc điều trị ung thư bằng kháng thể tập trung vào việc nhắm đến các phân tử đích là protein trên bề mặt tế bào được biểu lộ một cách bất thường khi tế bào ung thư hóa. Trastuzumab, pertuzumab và cetuximab, những kháng thể đơn clone nhắm đến các thụ thể của họ yếu tố tăng trưởng EGF, đã được FDA chấp thuận cho điều trị đối với 1 nhóm bệnh nhân ung thư vú hoặc ung thư đại tràng. Bằng cách gắn trực tiếp với các thụ thể trên màng tế bào, những kháng thể này ức chế hoạt động của thụ thể, dẫn đến giảm hoạt động chức năng của các con đường truyền tín hiệu sau đó. Tuy nhiên, bên cạnh việc ngăn chặn đường truyền tín hiệu, một số kháng thể còn tham gia hiệu quả ADCC (antibody – dependent cell-mediated cytotoxicity) tấn công tế bào khối u. Các kháng thể khác như rituximab, nhắm đích là phân tử CD20 biểu lộ trên tế bào B ác tính, còn có khả năng cảm ứng tạo tín hiệu gây chết tế bào. Tuy nhiên, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy cả vùng biến đổi và vùng hằng định trên phân tử kháng thể tham gia vào tác dụng của rituximab, bằng cơ chế gây độc tế bào phụ thuộc bổ thể (complement – dependent cytotoxicity, CDC) và hiệu quả ADCC.
Những thông tin này dẫn đến việc phát triển kháng thể anti-CD20 mới với ưu tiên về hoạt tính cảm ứng hiệu quả ADCC và CDC, dựa trên đặc tính cấu trúc của phân tử kháng thể sao cho có thể thay đổi khả năng gắn của thuốc với thụ thể dành cho Fc trên bề mặt các tế bào miễn dịch. Các phân tử đích trực tiếp khác của kháng thể đơn clone trong điều trị ung thư có ý nghĩa về lâm sàng bao gồm VEGF (vascular endothelial growth factor) – thuốc bevacizumab; RANK-L (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand, phối tử của RANK) – thuốc enosumab; tuy nhiên, những nỗ lực nhắm đến các protein khác như sMAdCAM, thụ thể cho IGF (insulin-like growth factor) đều không thành công.
Công ty IDEC ban đầu trả phí cho việc phát triển kháng thể anti – idiotype kháng lại các phân tử kháng thể đặc hiệu kháng nguyên khối u biểu lộ trên tế bào ung thư. Phương pháp này chỉ khả thi ở khoảng một phần tư số bệnh nhân mắc lymphoma và Nabil Hanna thấy rằng có thể 1 kháng thể kháng lại tất cả các tế bào B có thể là hữu dụng, dẫn tới việc phát triển rituximab sau này được FDA chấp thuận cho điều trị lymphoma non-Hodgkin, kháng thể đơn clone đầu tiên được chấp thuận cho điều trị ung thư trên người. Những thành công tiếp đó sử dụng cách tiếp cận tương tự nhắm đích là HER2/Neu và EGFR đòi hỏi việc nhân hóa kháng thể nguồn gốc từ chuột. Một loạt kháng thể gắn độc tố, được gọi là “bytes”, sử dụng kháng thể kháng CD3 liên kết chéo với kháng thể kháng các phân tử khác như CD19 và rất gần đây là thành công đáng ghi nhận của chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch nhắm đích là CTLA-4, PD-1 và PD-L1, chúng trở thành các thuốc điều trị ung thư hiệu quả nhất. Các kháng thể kháng điểm kiểm soát miễn dịch hoạt động theo cách “nhả” cơ chế “hãm phanh” đối với các tế bào T, các tế bào miễn dịch có chức năng gây độc tế bào, cho phép phục hồi lại hoạt tính chống khối u. Kháng thể kháng điểm kiểm soát miễn dịch đã làm sống lại mối quan tâm đối với điều trị miễn dịch và chứng tỏ đây là xương sống của hướng nghiên cứu trị liệu miễn dịch vốn rất đáng quan tâm.
BCG và C.parvum
Tiến bộ tiếp theo trong miễn dịch trị liệu xuất hiện vào khoảng giữa những năm 1970s. Tai họa của thế kỷ 19, bệnh lao, lại cho thấy là 1 đầu mối dẫn đường cho trị liệu miễn dịch. Năm 1929, Raymond Pearl lần đầu báo cáo về mối liên quan nghịch giữa ung thư và bệnh lao trên mẫu autopsy của bệnh nhân (26).
Tiếp đó, năm 1935, Holgren báo cáo việc điều trị thành công một số bệnh nhân ung thư dạ dày bằng BCG (26). Vài năm sau, Rosenthal ghi nhận rằng hệ võng nội mô (reticuloendothelial system) có thể được hoạt hóa bởi BCG (27). Với những thông tin trên, Old và CS trong những năm 1960s đã chỉ ra rằng BCG có hoạt tính chống khối u trên thực nghiệm khi nghiên cứu trên mô hình chuột nhắt (28). Sau đó, năm 1974, Morton đã điều trị cho 151 bệnh nhân u hoắc tố ác tính (melanoma) bằng cách tiêm BCG trực tiếp vào khối u và ghi nhận rằng khoảng một phần tư số bệnh nhân này không có biểu hiện bệnh trong vòng từ 1 đến 6 năm (29). Theo báo cáo sơ bộ của Morton, 91% khối u được tiêm BCG có thoái triển hoàn toàn và 70% khối u không tiêm BCG có thoái triển (29).
Những quan sát này mở đường cho Morton và CS sử dụng vaccin BCG như một thuốc điều trị hỗ trợ dùng cho bệnh nhân u hắc tố ác tính giai đoạn III và IV đã điều trị phẫu thuật, một hướng điều trị vẫn tiếp tục được nghiên cứu cho đến tận thế kỷ 21 trước khi phương pháp này được chứng minh là kém hiệu quả hơn
So với sử dụng BCG đơn độc trong những thử nghiệm lâm sàng phase III (29).
Những kết quả này, kết thúc với việc nghiên cứu sử dụng canvaxin, một vaccin nguồn gốc từ khối u hắc tố ác tính khác gen được chiếu xạ, để ngỏ một khả năng răng tiêm BCG tự nó có thể có tác dụng có lợi.
Một lĩnh vực khác mà trị liệu miễn dịch bằng BCG được nghiên cứu rất tích cực là trong việc điều trị ung thư bàng quang không xâm lấn cơ. Coe và Feldman
(30) lần đầu báo cáo về phản ứng quá mẫn muộn tại bằng quang sau khi tiêm vaccin BCG sống năm 1966 (26).
Sau đó, năm 1976, Morales (31) báo cáo 1 thử nghiệm lâm sàng trên 9 bệnh nhân ung thư bàng quang tái phát được tiêm vaccin BCG vào bàng quang hàng tuần, trong 6 tuần. Tác giả quan sát thấy mức giảm tái phát khối u 12 lần so với đối chứng. Một nghiên cứu có đối chứng theo dõi dọc do Lamm và CS (32) thực hiện, đã khẳng định sự giảm tải phát khối u khi tiêm vaccin vào bàng quang, dẫn đến việc sau đó FDA chấp thuận cho điều trị carcinoma bàng quang tại chỗ bằng phương pháp này vào năm 1989 (31) và có lẽ đó là khoảng thời gian dài nhất kể từ khi phát triển 1 thuốc (những năm 1920s) đến khi thuốc được chấp thuận. Sự chấp thuận này được mở rộng ra cho khối u nhú Ta hoặc T1 của bàng quang năm 1998. Tiêm vaccin BCG trực tiếp vào bàng quang tiếp tục được sử dụng cho điều trị đối với bệnh nhân ung thư biểu mô bề mặt bàng quang và mặc dù cơ chế chính xác của phương pháp điều trị này chưa được hiểu biết đầy đủ, BCG văn tiếp tục là một thành phần của trị liệu miễn dịch kết hợp đối với ung thư bàng quang.
Cùng với BCG, phương pháp tiêm C. parvum cũng được quan tâm nghiên cứu như một phương pháp điều trị miễn dịch tiềm năng. Currie cho thấy tiêm C. parvum trong da sau khi dùng cyclophosphamide dẫn đến đáp ứng thoái triển khối u hoàn toàn và kéo dài trên mô hình chuột thực nghiệm (33). Thời gian từ khi thực hiện hóa trị liệu đến khi thực hiện miễn dịch trị liệu được ghi nhận là rất quan trọng, với khoảng cách 12 ngày cho kết quả 70% đáp ứng điều trị trên chuột thí nghiệm (33). Mặc dù đã có những dữ liệu bước đầu như vậy, song 1 thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân u hắc tố ác tính so sánh kết quả điều trị bằng phẫu thuật cho thấy không có khác biệt về tỷ lệ sống thêm sau 3 năm giữa nhóm có và nhóm không kết hợp tiêm C.parvum (34). Tuy nhiên, phân tích dữ liệu ở phân nhóm bệnh nhân với kích thước u hắc tố trên 3mm độ dày, cho thấy tỷ lệ sống không bệnh sau 3 năm là 73% trong nhóm có tiêm C.parvum, so với 33% ở nhóm chỉ điều trị phẫu thuật đơn thuần (34), gợi ý giá trị của hướng tiếp cận này trên bệnh nhân có nguy cơ cao mắc u hắc tố ác tính. Quan sát này sau đó không đủ thuyết phục cho thực hiện một thử nghiệm lâm sàng tiếp theo và do đó vẫn cần được nghiên cứu tiếp.
