LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN CỦA ĐIỀU TRỊ MIỄN DỊCH BỆNH UNG THƯ (PHẦN 2)
Tác giả: William Kelly, Michael T. Lotze & Michael B. Atkins
Dịch giả: Nguyễn Đăng Dũng
PHẦN 2: NHỮNG BƯỚC ĐI BAN ĐẦU CỦA ĐIỀU TRỊ MIỄN DỊCH
Độc tố vi khuẩn
Nếu lần theo sự hình thành của điều trị miễn dịch, xuất phát điểm đầu tiên tại Hoa Kỳ để khởi hành có thể là vào năm 1891, với William B. Coley. BS. Colay là một phẫu thuật viên điều trị ung thư xương tại Khoa Ung thư xương, Bệnh viện Memorial Hospital, Neww York. Năm 1890, BS. Coley thất bại điều trị với 1 bệnh nhân trẻ mắc sarcom Ewing và phải tìm kiếm một phương thức điều trị nào đó khác. Ông có chút kinh nghiệm từ 1 bệnh nhân ở bệnh viện New York 7 năm trước đó với 1 khối u ở cổ không điều trị phẫu thuật được, nhưng sau đó khối u dường như thoái triển rất rõ sau khi bệnh nhân mắc chứng viêm quầng.
BS. Coley tự tìm hiểu trên bệnh nhân này, một kiều dân gốc Đức di cư sống tại khu Hạ Manhattan dưới cái tên Stein. Nhiều năm sau đó, không có dấu hiệu nào của việc tái phát khối u trên bệnh nhân (Một chuyện tương tự khác liên quan đến Steven Rosenberg, với 1 bệnh nhân ung thư dạ dày không có khả năng điều trị phẫu thuật tại Bệnh viện Roxbury Veterans Administration và sau nhiều năm được xác định là có thoái triển khối u một cách tự nhiên). Chứng viêm quầng do nhiễm S. pyogenes và sự thoái triển của khối u được một bác sĩ người Đức là W. Busch ghi nhận lần đầu tiên năm 1866. Một số bác sĩ khác như Diedier, Paget, Bush và Burns cũng ghi nhận mối liên quan tương tự giữa nhiễm trùng và sự thoái triển khối u. Với những quan sát như vậy, Coley bắt đầu các thí nghiệm của mình với các hỗn hợp vi khuẩn và phát minh ra chế phẩm mà sau này được đặt tên là “Độc tố Coley”, một chế phẩm từ dịch nuôi cấy Streptococci và Serratia trong canh thang thịt băm trong vài tuần và sau đó được khử trùng bằng nhiệt.
Ông tiêm chế phẩm này cho bệnh nhân đầu tiên năm 1891 và quan sát thấy sự giảm kích thước khối u rất nhanh sau đó. Được khích lệ bởi thành công đầu tiên này, Coley đã tiếp tục tiêm cho bệnh nhân và đến 1895 ông đã điều trị cho 84 bệnh nhân với một số thành công.
Dẫu rất khả quan, những quan sát này gặp phải sự nghi ngờ lớn từ cộng đồng khoa học, bởi nhiều lý do, bao gồm: a) BS. Coley không có nhóm đối chứng, cũng như ghi chép đầy đủ về kết quả theo dõi các bệnh nhân; và b) chế phẩm độc tố của Coley không đồng nhất về thành phần, về tính hiệu quả cũng như đường sử dụng. Hậu quả là Coley bị phản đối rất nhiều, kể cả từ người đứng đầu bệnh viện Memorial Hospital, nhà nghiên cứu bệnh học danh tiếng BS. James Ewing, người ủng hộ áp dụng phương pháp xạ trị. Rất thú vị là, một số người thậm chí đặt câu hỏi rằng liệu các bệnh nhân của Coley có thực sự mắc bệnh ung thư ngay từ đầu không. Tuy nhiên, độc tố Coley bắt đầu được sản xuất năm 1899 và được sử dụng khá rộng rãi trong vòng trên 30 năm. Dần dần, độc tố này không còn được chấp thuận như một biện pháp điều trị hữu hiệu và cuối cùng, đến năm 1952 thì bị ngừng sản xuất. 10 năm sau đó, FDA từ chối công nhận Độc tố Coley như một thuốc được phê duyệt và việc sử dụng nó bị xem là phạm pháp.
Mặc dù Độc tố Coley không bao giờ giành lại được vị trí nó đã từng đạt được, phương pháp của Coley vẫn được tiếp tục thực hiện bởi các con của ông. Con trai Coley, một phẫu thuật viên chấn thương chỉnh hình, tiếp tục quảng bá việc 1: Lịch sử phát triển của điều trị miễn dịch bệnh ung thư sử dụng độc tố Coley như một phương pháp điều trị bổ trợ cho bệnh nhân ung thư sau phẫu thuật cắt khối u. Con gái của Coley, Helen Nauts, một nhà nghiên cứu ung thư, đã trình bảy hàng trăm ca bệnh với khối u thoái triển gần hoàn toàn và giành được sự ủng hộ để thành lập Viện nghiên cứu Ung thư (Cancer Research Institute), ngày nay văn đang hoạt động. Thậm chí, BS. Codman, người từng một thời phản đối độc tố Coley, dã tiến hành một nghiên cứu có đối chứng năm 1962 cho thấy kết quả đáp ứng rất tốt ở 20 trong tổng số 92 bệnh nhân ung thư. Coley, với tất cả sự hoài nghi của cộng đồng khoa học, đã làm được một điều gì đó và nhờ vậy được nhiều người coi là “Cha đẻ của điều trị miễn dịch”.
“Viên đạn thần kỳ” của Ehrlich
Paul Ehrlich là một bác sĩ nội khoa người Do Thái thực tập tại Berlin vào cuối thế ký 19. Ông có những đóng góp rất sớm trong lĩnh vực mô học khi mô tả đặc điểm tế bào hạt và tế bào mast. Năm 1885, Ehrlich bắt đầu công bố những nhận định của ông về bản chất của các thụ thể tế bào. Ông lập luận rằng việc “bắt giữ” oxy và các phân tử khác đòi hỏi tế bào phải có những thụ thể đặc hiệu và một số hợp chất có hại có thế “lợi dụng” cơ chế đó bằng cách gắn với các thụ thể này.
Năm 1897, nghĩa là 3 năm sau khi Hermann Emil Fischer đưa ra giả thuyết về mô hình “khóa và chìa khóa” giải thích cơ chế hoạt động của enzyme, Ehrlich để xuất “thuyết chuỗi bên” (side chain) của mình. Thuyết này cho rằng các tế bào biểu lộ các chuỗi bên trên bề mặt tế bào, những chuỗi bên này có khả năng nhận diện và gắn với các phân tử đặc hiệu mà ông gọi là “kháng nguyên” (antigen). Sự gắn kết của chuỗi bên với kháng nguyên sẽ thúc đẩy sự sản xuất thêm các chuỗi bên mà sau đó được chế tiết vào khu vực dịch ngoại bào để đối kháng với kháng nguyên. Năm 1900, Ehrlich đặt tên lại cho các chuối bên có tác dụng nhận diện mà ông tìm ra là “thụ thể” (receptor). Ehrlich bắt đầu khám phá việc chế tạo các chất có khả năng nhắm đến các thụ thể này và cách mà các chất này trở nên ít độc tính hơn. Ông hình dung về một quả cầu Zauberkugel, một hóa chất kiểu “viên đạn thần kỳ” có khả năng gắn duy nhất với đích của nó và vì vậy không có độc tính. Vào thời kỳ đó, khái niệm “viên đạn thần kỳ” của Ehrlich ban đầu chỉ khu trú trong lĩnh vực bệnh nguyên học các bệnh truyền nhiễm. La-bô của ông đã tổng hợp được một hóa chất chống bệnh giang mai là Salvarsan – thuốc hóa trị liệu đầu tiên. Salvarsan và các dẫn chất của nó chính là các thuốc được lựa chọn để điều trị giang mai trước khi penicillin được phát hiện vào đầu những năm 1940. Nhiều năm sau, ý tưởng của ông về một hóa chất có khả năng gắn đặc hiệu với các cấu trúc trên tế bào đã khởi đầu cho một hướng nghiên cứu phát triển quan trọng trong điều trị nhắm đích bệnh ung thư và tiên đoán sự ra đời của kháng thể có khả năng ngăn cản một cách đặc hiệu tương tác giữa thụ thể với phối tử của nó.
